III. Hattuşili’nin ölümünden sonra tahta, oğlu IV. Tuthaliya, İ.Ö. 1250 yılında geçer. Bu dönem de, tıpkı babasınınki gibi Hitit İmparatorluğu için oldukça parlak bir dönemdi. Tuthaliya, babasından kalan sınırları tamamıyla korumuş, en önemlisi de Amurru Devleti Mısır ile Hitit Devleti arasında tampon bölge oluşturmaya devam ediyordu.
Dönemin iki büyük ülkesi, Hitit İmparatorluğu ile Mısırken, diğer önemli devletler Babil ve Assur devletleri idi. Her ne kadar bu iki devlet, Hititliler ve Mısırlılar ile boy ölçüşemese de, dikkate alınması gereken devletlerdi. Tuthaliya, bu duruma engel olmak adına Assurlular ile yapılan ticarete sınırlamalar getirdi. Hatta Amurru Devleti’ne de ticarete sınır koyması hakkında baskılar yaptı. Arkeolojik kazı çalışmalarında ele geçen bir tablette Hitit Kralının Amurru Kralına “ Senin bir işadamın Assur ülkesine girmeyecek, onun bir işadamını kendi ülkene sokmayacaksın, o senin ülkenden geçemeyecek.” Dediği ortaya çıkmıştır.
Aynı tablette, Hitit Kralı kendisini Mısır Kralı, Babil Kralı, Assur Kralı ile eşit sayarken; önceleri aynı yazıtta Ahhiyava Kralı’da bulunuyormuş ancak daha sonra tabletten bu sözcükler silinmiş. Yani daha sonra Hitit Kralı kendisini Ahhiyava Kralından üstün görerek onun ismini sildirmiştir. Bu da oldukça ilginç bir durumdur.
Bununla birlikte 4. Tuthaliya, Assurlular ile uzun süre uğraşmıştır. Hatta gene arkeolojik kazı çalışmalarında ele geçen bir mühürde Tuthaliya’nın genellikle Assurlu kralların kullandığı unvan olan “Evrenin Kralı” unvanını kullandığını görüyoruz. Bu unvanı ilk kullanan Hitit İmparatorlu, 4. Tuthaliya’dır. Ayrıca Kadeş Antlaşması ile Mısır Krallığı ile oluşturulan iyi niyet bağları, bu dönemde de iyice sıkılaşmıştır. Hatta Mısır’da yapılan arkeolojik çalışmalarda ele geçen hiyerogliflerde Mısır Firavunun Hitit Ülkesinde yaşanan bir kıtlıktan dolayı Hitit Ülkesine bir miktar buğday gönderdiği bilgisi keşfedilmiştir.
Her ne kadar Mısır ve Assur tehdidine karşı kendisini koruma altına almış olsa da, 4. Tuthaliya, Batı Anadolu’daki başkaldırılara karşı koymak zorundaydı. Bu başkaldırılara karşı koymak adına Tuthaliya, bugünkü İzmir’in Kemalpaşa ilçesi yakınındaki bir yere yani Assuva’ya akın yaptığı arkeolojik buluntular tarafından ortaya konmuştur. Hatta Karabel mevkiinde bu zafer anısına bir anıt dikildiği düşünülmektedir.
Hitit yazılı kaynaklarından edinilen bilgilere göre 4. Tuthaliya aynı zamanda Kıbrıs adasını da ele geçirip, buraya bir vali atamıştı. Bununla birlikte Kıbrıs adasında hayatını idame ettiren Alasia Krallığı, özerk olması karşılığında Hitit Krallığına altın ve bakır olarak vergi ödüyordu.
